Patología humana, 2004 Tomado de la portada (Richard N. Mitchell) http://researchfaculty.brighamandwomens.org/BRIProfile.aspx?id=57

Patólogo Principal, Brigham and Women's Hospital Director asociado de Longwood Society y Advosors, Harvard Medical School Narrativa de investigación: El laboratorio Mitchell realiza investigaciones en la interfaz de inmunología y biología de células vasculares.Centrándose en los mecanismos que subyacen al rechazo agudo y crónico en los aloinjertos de órganos sólidos, el trabajo involucra modelos de trasplante de ratón, así como el trasplante clínico humano, centrándose en la comprensión de vías inmunológicas específicas que conducen al rechazo y finalmente al fracaso del injerto. El laboratorio está particularmente interesado en los mecanismos que inducen el proceso de la arteriopatía de aloinjerto, por lo que los vasos de aloinjerto se ocluyen progresivamente hasta que los injertos sufren una lesión isquémica irreversible. La investigación puede tener una aplicabilidad mucho más amplia, ya que los mediadores inflamatorios que impulsan el proceso oclusivo en los trasplantes también pueden estar involucrados en la mediación del engrosamiento de la pared vascular que caracteriza a la aterosclerosis "típica". El laboratorio utiliza varias cepas diferentes de ratones modificados genéticamente, deficientes en moléculas de la superficie celular que promueven la diafonía celular necesaria para promover el rechazo, o que carecen de mediadores de citoquinas o quimiocinas particulares o sus receptores. En colaboración con otros miembros de las comunidades de Harvard y MIT, así como con la industria (Schering-Plough, Bristol Myers-Squibb y Novartis), el grupo también ha evaluado intervenciones prometedoras para prevenir la arteriopatía por aloinjerto. Un importante enfoque de laboratorio implica caracterizar el entorno de la citocina intrainjerto y comprender su efecto sobre la supervivencia y la patología del aloinjerto de órgano sólido. Aunque inicialmente buscamos demostrar una dicotomía en los efectos de las llamadas citoquinas Th1 y Th2 en el rechazo de aloinjertos, la realidad es considerablemente menos directa. Por lo tanto, la ausencia de interferón-γ mejora el desarrollo de la arteriopatía por aloinjerto, pero también promueve una rechazo parenquimatico De forma inesperada, la IL-10 exógena también aumentó el rechazo parenquimatoso y la vasculopatía del trasplante, mientras que la anti-IL-10 no revertió los efectos del bloqueo del interferón-γ (J. Clin. Invest. 1997; 100: 550; Am. J. Pathol. 1998; 152: 1187 - 1197; Am. J. Pathol. 1999; 155: 1929 - 1940). El grupo también ha estado interesado en identificar la fuente de precursores o células madre que se reclutan en sitios de lesión vascular. Desde hace tiempo se pensó que derivaba de las células del músculo liso medial vascular subyacente, ahora está claro que las células intimales en lesiones vasculares patológicas (tanto rechazo crónico como aterosclerosis) pueden derivarse de células huésped circulantes, incluyendo un número significativo de precursores de médula ósea del huésped. Este cambio de paradigma tiene implicaciones importantes para el trasplante, así como para tratar las complicaciones de la aterosclerosis: la intervención puede centrarse potencialmente en prevenir el reclutamiento y / o unión de los precursores circulantes en los sitios de lesión (J. Immunol. 2000; 165: 3506 -3518; Nature Med. 2001; 7: 738-741; Atherosclerosis 2006; 9: 351-362). El grupo también ha examinado específicamente el papel del entorno de las citoquinas dentro de las paredes de los vasos y su efecto sobre la remodelación de la pared vascular. Los hallazgos desarrollados a partir de un modelo de interposición aórtica de aneurisma aórtico representan una revisión significativa del pensamiento previo de que las citoquinas Th1 son los determinantes críticos para la degeneración medial durante la formación de aneurismas. La investigación tiene implicaciones importantes no solo para comprender el desarrollo de los aneurismas aórticos abdominales humanos, sino también para la remodelación positiva que mantiene el diámetro luminal en las primeras etapas de la aterosclerosis (J Clin Invest. 2004; 114: 300-8; Circ. Res. 2007 ; 100: 967 - 978). Educación: Maryland Doctor en Filosofía Miembros de laboratorio: Koichi Shimizu, MD, PhD http://researchfaculty.brighamandwomens.org/BRIProfile.aspx?id=57